樹突狀細胞具有更多協調腫瘤靶向的能力

了解免疫細胞如何靶向腫瘤對癌癥免疫治療至關重要。一種樹突狀細胞激活兩種T細胞，并協調它們的相互作用，這一發現揭示了免疫系統對腫瘤的反應。有效的抗癌免疫反應的產生是一個多方面，多步驟的過程。Ferris等人在《自然》中撰文。圖1揭示了一種稱為樹突狀細胞的免疫細胞比以前認為的具有更多的協調腫瘤靶向能力。

免疫細胞靶向癌癥的過程的關鍵特征是CD8 T細胞的激活。這些免疫細胞可以識別抗原，即源自腫瘤細胞的短肽片段。抗腫瘤反應的啟動還需要樹突狀細胞的作用（圖1），該樹突狀細胞攝取并捕獲腫瘤來源的蛋白質，并將其加工成抗原。樹突狀細胞在其表面上顯示這些抗原，并與主要的組織相容性復合物（MHC）分子結合，并將其呈遞給T細胞上的T細胞受體（TCR）。

圖1 樹突狀細胞如何幫助T細胞靶向腫瘤

a、稱為常規1型樹突狀細胞（DC1）的免疫細胞會攝取腫瘤細胞碎片并對其進行處理，以產生稱為抗原的肽片段。然后它們結合稱為主要組織相容性復合體（MHC）分子的蛋白質。I類MHC分子將抗原呈遞給一種稱為CD8 T細胞的免疫細胞，而II類MHC分子將抗原呈遞給CD4 T細胞。如果T細胞上的T細胞受體（TCR）識別抗原，則該細胞被激活并分裂。迄今為止，主要認為DC1僅向CD8 T細胞提供這樣的啟動信號。但是，圖1在小鼠中顯示DC1也刺激CD4 T細胞。

b、活化的T細胞與DC1相互作用，DC1充當CD4 T細胞與CD8 T細胞直接相互作用并增強其活化的“平臺”。CD4 T細胞還通過“許可” DC1介導的CD8 T細胞活化來間接幫助CD8 T細胞的制備。

c、能夠發起免疫應答的CD8和CD4 T細胞（分別稱為細胞毒性和效應細胞）驅動腫瘤排斥并提供記憶能力，從而長期抵御腫瘤的再生

另一種類型的T細胞，稱為CD4（或輔助）T細胞，識別在稱為II類MHC分子的分子類別上展示的抗原。CD4 T細胞提供輔助信號，使由I類MHC分子上呈遞的抗原引發的CD8 T細胞殺死腫瘤細胞（具有這種能力的CD8 T細胞也稱為細胞毒性T細胞）。然后，CD8 T細胞可以建立針對腫瘤復發的長期保護。知道如何刺激CD4和CD8 T細胞，以及通過哪種類型的樹突狀細胞，是在診所了解和操縱抗腫瘤免疫反應的關鍵。

我們對免疫反應（包括抗腫瘤反應）了解的大部分來自對感染的研究，而不是癌癥的研究。在病毒感染期間，兩種類型的樹突狀細胞，分別稱為DC1s（也稱為常規的I型樹突狀細胞）和DC2s，初分別激活CD8和CD4 T細胞。這兩種類型的活化的T細胞的隨后順序或同時識別上DC1s抗原和CD4 T細胞CD8 + T細胞提供有效的“幫助” 。例如，CD4 T細胞分泌直接支持CD8 T細胞的分子。CD4 T細胞還誘導DC1表達進一步增強CD8 T細胞活化的分子，這一過程稱為許可。

CD4和CD8 T細胞與DC1s的相互作用是同時發生還是順序發生，一直存在爭議。無論哪種方式，先前的結果是與該模型一致的是DC1s必須存在于兩個類抗原I和II類MHC分子，以產生針對傳染原的免疫應答。在活的動物研究細胞的顯微鏡照片的方法，稱為活體成像，已經提供了壯觀的證據表明，DC1s充當支持與CD4和CD8 T細胞的相互作用同時平臺。但是，許多研究表明，DC1將I類MHC分子上的抗原呈遞給CD8 T細胞，而DC2s將II類MHC分子上的抗原呈遞給CD4 T細胞。即使通過不同類型的樹突狀細胞選擇性地在I類和II類MHC分子上呈遞抗原，也很難將這種觀點與CD4 T細胞如何產生幫助的平臺模型相一致，因為在這種模型中同一樹突狀細胞需要向CD4和CD8 T細胞呈遞抗原。

作者表明，破壞DC1s上的II類MHC分子表達后，CD8 T細胞的啟動受到損害，這支持了CD8 T細胞的刺激需要DC1s與CD4 T細胞之間直接相互作用的想法。確實，在DC1上選擇性缺乏II類MHC分子的小鼠無法排斥被設計為表達卵白蛋白的腫瘤。DC1如何支持CD8和CD4 T細胞的激活？結果表明，受體蛋白CD40在DC1s中的表達對于激活CD4 T細胞，有效引發CD8 T細胞和抑制腫瘤至關重要。

這項研究提供了令人信服的遺傳證據，證明DC1支持CD4 T細胞，有助于CD8 T細胞對腫瘤特異性免疫應答。與以前的報道不同，這項工作表明腫瘤抗原對CD4 T細胞的初始激活是由DC1介導的。這些相互作用在何時何地在淋巴結中發生，以及CD4和CD8 T細胞的初始激活是否由相同的DC1群體介導，還有待研究。

從DC1s中CD40的遺傳清除中獲得的證據表明，該蛋白質在使CD4 T細胞能夠輔助CD8 T細胞應答中的作用。但是，作者沒有分析CD4 T細胞如何影響和許可DC1激活CD8 T細胞的細節。特別是，研究DC1與CD4 T細胞之間的相互作用是否能調節關鍵的免疫細胞調節劑（如檢查點蛋白或稱為細胞因子的可溶性分子）的表達將很有趣。

DC1可能在幫助人類抗腫瘤免疫反應中起類似的中心作用嗎？DC1s和DC2s在人類中顯然是進化保守的，而小鼠和人類DC1s具有許多共享的功能并表達一些相似的蛋白質。但是，存在一些物種差異。IL-12蛋白是CD8 T細胞免疫應答所需的細胞因子。在小鼠中，DC1s使更多的IL-12比DO DC2s，但在人體中，情況正好相反。類似于小鼠細胞，人DC1在將抗原呈遞給CD8 T細胞方面是否比DC2s更有效，這是一個有爭議的問題，研究報告支持這兩種觀點。

盡管許多出版物提示DC1s可用于治療人類抗腫瘤免疫反應的關鍵，證據仍然是間接的和辯論。建立人類DC1的作用至關重要，其結果將對臨床免疫療法的發展產生重大影響。就目前而言，在討論可能*基于針對人DC1的免疫治療策略時，謹慎對待熱情可能更明智。